気になるお薬ありますか？ 薬剤師が執筆・監修の元、新薬の作用機序等を紹介 おススメ記事｜2020年5月、第一三共｜ エンハーツは また、条件付き早期承認制度の指定を受けていますので、に次いで3製品目となりました。続きを見る なお、HER2陽性胃がんについては「先駆け審査指定制度」に指定されていますので、早ければ2020年内には適応拡大の承認が見込まれます！ 今回は乳がん・胃がん治療とエンハーツ（トラスツズマブ デルクステカン）の作用機序、エビデンスについてご紹介します。 目次（クリック可）2011年の女性乳がんの罹患数は、約72,500人と、女性のがんの中では最も多く、約20％を占めると言われています。 手術で取り切れるような早期の乳がんでは、5年生存率は80%を超えます（StageⅠ～Ⅱでは90%を超える）ので、 ただし、発見時に手術ができない（手術不能）の乳がんや、再発した乳がんでは5年生存率は30%と、治癒を見込むのは難しくなってしまいます（基本的には延命）。 従って、日頃の観察やがん検診（マンモグラフィや超音波検査）によって、また、乳がんの発生には女性ホルモンの その他、乳がんの 早期乳がんの中でも術後に再発リスクが高いと診断された患者さんでは、術後にホルモン療法や抗がん剤によって再発を抑える薬物療法（初期治療）が行われることがあります。 乳がんは、がん細胞の性質によって、術後の初期治療が異なります。 HER2陽性の場合、ハーセプチン＋抗がん剤（主に続きを見る 転移のある乳がんの場合も、がん細胞の性質によって薬物療法の種類が異なります。 最も多いとされるのが、「①ホルモン陽性の乳がん」で、この場合はホルモン陽性の乳がんに対してはといったCDK4/6阻害薬が使用できます。両薬剤の比較表については以下の記事で解説しています。続きを見る 「②HER2陽性の乳がん」の場合にはパージェタやハーセプチンが使用でき、効かなくなった場合、二次治療としてカドサイラ点滴静注用（一般名：トラスツズマブ エムタンシン）を使用します。しかし、カドサイラが効かなくなった後、三次治療として有効な薬剤はありませんでした。 なお、「③ホルモンもHER2も陰性の乳がん（続きを見る 胃がんの治療は発見時のStageによって異なります。最近では胃がん検診受診率の向上により、より早期で発見できることが多いとされています。 発見時に遠隔臓器に転移がある場合（StageⅣ）や、再発した胃がんの場合、手術によって取り除くことができないため、抗がん剤併用（化学療法）による治療が原則です。StageⅣや再発の胃がんの場合、乳がんと同様に ハーセプチンの作用機序については以下の記事をご確認ください。続きを見る 一方、 上記の初回治療（一次化学療法）で増悪が認められた場合、二次治療としてはタキソール＋続きを見る 二次治療で増悪した場合、三次治療としてがありますが、まだまだ治療選択肢が限られています。 エンハーツはHER2を特異的に認識する抗体医薬品の ハーセプチンについては、胃がんの解説記事ですが以下で紹介しています。続きを見る このように抗体医薬品と抗がん剤を結合させた医薬品を「 エンハーツは乳がん細胞のHER2を認識して結合した後、細胞質内に侵入していきます。がん細胞の細胞内には「 デルクステカンは がん細胞のDNA複製時には、続きを見る なお、デルクステカンの抗腫瘍活性はイリノテカンの約10倍とのデータもあります。 これまでのADCと比較してエンハーツはといった特徴があります。 その他にもデルクステカンは細胞膜の透過性が高いため、周囲のがん細胞にも効果が及ぶようです。 根拠となった臨床試験は、カドサイラの治療を受けたHER2陽性の再発・転移性乳がん患者さんを対象にエンハーツ単剤を投与した国際共同第Ⅱ相試験のDESTINY-Breast01試験です。 以前の治療数中央値は6治療でしたが、有効性は以下の結果が得られています。（主要評価項目は「奏効率」）*奏効率：がんが30%以上縮小した患者さんの割合 既に報告されている第Ⅰ相試験 胃がんの根拠となった臨床試験は、 主要評価項目は奏効率で、結果は以下の通りでした。 奏効率はもちろんのこと、生存期間もエンハーツ群で有意に延長していました！ DESTINY-Breast01試験では、主なGrade 3以上の副作用として好中球数減少（20.7％）、貧血（8.7％）、悪心（7.6％）、白血球数減少（6.5％）、疲労（6％）などが認められています。 重大な副作用としては、が報告されていますので特に注意が必要です。 その中でも間質性肺炎については死亡例も報告されていることから、2020年3月25日の承認と同日、PMDAより安全対策に関する通知が発出されていますので必ずご確認ください。 通常、成人にはトラスツズマブ デルクステカン（遺伝子組換え）として1回5.4mg/kg（体重）を90分かけて3週間間隔で点滴静注します。なお、初回投与の忍容性が良好であれば2回目以降の投与時間は 収載時（2020年5月20日）の薬価は以下の通りです。 算定根拠等については以下の記事をご確認ください。続きを見る エンハーツは米国で、HER2陽性の再発・転移性乳がん治療を対象に 以上、今回は乳がん・胃がん治療とエンハーツの作用機序・特徴等について解説しました。 参考文献・資料等続きを見る数多く存在するどこに登録したらいいのか悩むことも少なくありません。そんな転職をご検討の薬剤師さんに是非見ていただきたい記事を公開しました。上手に活用してあなたの希望・条件に沿った【失敗しない転職】を実現していただけると嬉しいです！続きを見る木元 貴祥 【保有資格】薬剤師、FP、他 木元 貴祥 【保有資格】薬剤師、FP、他●薬剤師国家試験の薬理学に特化した医薬品の暗記帳です！薬学生の国試・CBT対策としておススメ。●●新薬の作用機序や概要を分かりやすく解説しています。●医療関係者向けですが、一般の方々にも理解しやすいように努めています。●コンテンツの作成・運営は製薬企業・保険薬局薬剤師・薬剤師国家試験予備校経験者が担当しています。●個人で運営しているため、誤記等がありましたら 2018年に政府は実質、副業を解禁しました。薬剤師の専門性を活かして短期間で気になるあなたは是非チェック|ω・`） Copyright© 新薬情報オンライン , 2020 All Rights Reserved. オファツムマブ（アーゼラ） 承認年：2013 標的分子：cd20 主な適応疾患：慢性リンパ性白血病.
過去記事：実はこれに対する一つの解答は既に臨床応用されております。それが今回のテーマの抗体薬物複合体(Antibody Drug Conjugate)です。頭文字をとってADCと略されます。簡単に紹介すると狙った場所に高濃度で薬物を届ける技術です。薬を届けたくない部分には届けず、副作用を抑えることができますし、届けたい部分には高濃度で薬物を届けることができます。人類が望んでいたドラックデリバリーシステムの一つです。抗体薬物複合体の構造、原理、そしてこの領域では明らかにブレイクスルーとなるであろう薬剤のエンハーツについて確認したいと思います。ちなみに2020年5月現在、ADCはマイロターグ、ゼヴァリン、アドセトリス、カドサイラ、ベスポンサ、LUMOXITI、Polivy、エンハーツ、PADCEVの9製品が製品化されています。抗体薬物複合体は名前の通り抗体と薬物の複合体です。教科書的には3つのパーツで構成されています。の3パーツです。抗体ってなに？いう方は先に過去記事：モノクローナル？という方は過去記事：リンカーにはさまざまな物質が採用されていますが、基本の役割はモノクローナル抗体と薬物を繫ぐことです。link-erと名前のまんまの意味ですね。つなぎ役です。実はリンカーの性質の差で抗体に搭載できる薬物の数が変わることも分かっています。後ほど紹介するエンハーツはこの部分が凄いです。なんとなく脇役っぽく見えるリンカーですがADCにおいて間違いなく主役級です。リンカーに求められるメインの仕事は下記２点です。血管内で切断されて危険な薬物が解き放たれては大きな副作用につながりますし目的の場所で薬物をなかなか開放できなければ、効果が弱くなってしまいます。ただのつなぎ役ではなく、性能を決める上で重要な調整を担っています。血管内で切断されて危険な薬物が解き放たれては大きな副作用につながりますし目的の場所で薬物をなかなか開放できなければ、効果が弱くなってしまいます。構造に関してはPADCEVのホームページの画像が解りやかったです。こんな感じで抗体に4つ薬がついています。抗体と薬物を結合させることで薬物に対してモノクローナル抗体の抗原特異性（特定の相手を狙って結合する性質）を与えることに成功したわけです。結果として血中に存在する活性化した薬物量を少なくできるので、副作用を減らしたり、より高濃度の薬剤を投与することが出来るようになったりします。また、効果が強く直接注射すると毒性が強くて使えない物質であっても適切な抗体とリンカーを用いることで有用な薬物とすることが期待できます。DARも薬効を判断する上で非常に重要な概念ですので、紹介させて頂きます。DARはDrug to Antibody Ratio、日本語訳すると薬物抗体比といいます。一言でいうと、DAR2は１抗体に2つ 、DAR４は4つ、DAR8は8つ搭載していることを表しています。最大値は8です。数が多くなれば多くなるほど薬効が強くなりますが、発売されているほとんどのADCのDARは2~4です。先ほどのPADCEVもDARは4でした。8が最大数ならば全部8にすればいいじゃない？と思いますが、実はそこが課題だったりします。どんな課題かというと、DAR8にすると薬効が落ちることが分かっています。これは増えたリンカーの性質が干渉して薬が凝集してしまう為と考えられています。平たく言うと抗体たちがくっついて絡んで塊になってしまいます。こうなると上手く仕事が出来ません。DAR8のより強力なADCを作るために干渉ぜず凝集しないリンカーの開発が大きな課題でした。DARが4⇒8となれば届けられる薬物の数が2倍に増えますからね。その分、効果も期待できるようになります。DAR8の抗体薬物複合体は大きな目標でした。(過去形)抗体薬物複合体の基本原理は以下になります。をそれぞれ表しています。薬効を示すまでのステップは基本的なADCの原理だいたいどれも同じ感じです。抗体の働きによって選択的に狙った細胞に取り込まれ、リンカーが切断されることで薬効を示します。リソソームは細胞内に入ってきた物質を分解知る働きを持ちます。リンカーはリソソームや標的に特異的な物質で分解される様にデザインされています。そうすることで、標的分子が多くある場所に多く薬が移行し、かつ細胞内で薬物が解放される様になります。最後に日本でも3月末に承認された第一三共のエンハーツを紹介します。これは間違いなくADCの新時代をつくる薬剤エンハーツの一般名はトラスツズマブ デルクステカン。製品名はエンハーツ点滴静注用100mgです。前半のトラスツズマブはモノクローナル抗体の名前、後半のデルクステカンはリンカーと薬物であるカンプトテシン誘導体の名前を表しています。トラスツズマブはハーセプチンという名前で製品化もされていますし、同じADCのカドサイラも同じトラスツズマブを使っています。HER2を標的とするモノクローナル抗体として確かな実績があります。ちなみにこれは名前の由来にもなっていてEnhance（強化する）とHER2を組み合わせて名付けられてます。名前からして強そうですね。HER2は細胞の増殖に関与するとされるタンパク質です。主に乳がん、胃がん、大腸がん、肺がん、膀胱がんなどのがんの表面に多く発現することが分かっています。正常細胞よりも圧倒的に上記がん細胞に多く発現していますので、これをターゲットにADCをつくると、正常細胞と比べてがん細胞に圧倒的多くの抗がん剤をとどけられます。しかし、この点はカドサイラも同じです。エンハーツの特徴をもっとも表しているのは前述のとおりDAR8はADCにおける技術的目標の一つでした。そうです『でした』過去形なのです。【約】8であるのはどーしても作成途中ではずれちゃう薬剤が出てくるためです。100%はあり得ないですから。それでもエンハーツのその精度は高くほぼ8です。これは本当にすごいです。DAR4と比べて2倍の薬物を運べるようになった訳です。その分、効果も期待できます。エンハーツは8つの薬物を搭載しても凝集しないリンカーが使われているうえ、そのリンカーは血中で安定し簡単には薬物を放出しません。さらにがん細胞で多く発現しているカテプシンによって切断されるため、非がん細胞に吸収されても薬物リリースを起こしにくい特徴を有しています。さらに薬物のカンプトテシン誘導体ですが、カンプトテシン自体は1966年には構造が明らかになっているほど古い物質です。明らかな抗がん作用を有しています。単体では毒性が強いため、性能を引き出すために誘導体が開発されています。エンハーツに使われているカンプトテシン誘導体は抗がん作用を有するとともに、万が一血中に解き放たれた場合の為に血中半減期も短く設計されています。そもそもがん細胞以外ではリリースされにくいのに、仮にリリースされても早急に消失する訳ですね。抗体薬物複合体。いかがだったでしょうか。今回は紹介を避けましたが、実はまだまだ課題のある技術ではある様です、しかしながら、その課題はエンハーツの様に確実に解決されています。将来的には薬物輸送に課題が残る核酸医薬もADC化することで課題解決が図られる時代が来るのかもしれません。追記エンハーツ3つめブレイクスルーセラピー指定をFDAから受けましたね。HER2遺伝子変異を有する再発・転移性乳がん、胃がんの次は転移性非小細胞肺がんですか…ホントに凄い薬ですね。— シャ・チクチク (@mrnetinfo) 2020/05/25本邦発売されました。承認時薬価は100mg1瓶16万5074円。ピーク時に129億円の売り上げを見込む模様です。直感的には129億というのは少ない気がします。追適でどこまで拡大するのか見ものですね。シャ・チクチクと申します。製薬業界で生きてます。趣味は温泉と水族館です。薬の作用機序も恐らく趣味です。業界関連の広く浅い情報発信をしています。したがって情報の深度は浅瀬です。深淵を覗きたい方にはオススメいたしません。作用機序等の話と業界ニュース中心です。わかりやすく伝えることを心がけ、「参考になったな」と思って貰えることを目指しています。製薬業界が気になるって方はフォローしてみて下さい。全国都道府県踏破済みオフラインのためランキングが表示できませんオフラインのためランキングが表示できません
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