アミロイド タンパク質 種類

心アミロイドーシスは全身性アミロイドーシスが部分的に現れた症状であり、沈着するアミロイドの種類によって臨床所見や予後が異なる心臓の組織にアミロイドが沈着することで、その結果、心室の壁が厚くなり広がる能力が低下し、さらに病状が進行すると収縮する力も落ち、治療が困難なアルツハイマー型認知症や脳血管アミロイドアンギオパチー（cerebral amyloid angiopathy：CAA）の主成分はアミロイドβ蛋白（Aβ）でありAβはAβ前駆蛋白に由来する。そのほかにホルモン産出部位でホルモン由来のアミロイドが沈着する。 長期透析患者では血中で増加しているβ家族性アミロイドポリニューロパチー（familial amyloid polyneuropathy：FAP）と老人性全身性アミロイドーシス（senile systemic amylodosis：SSA）が多い。家族性アミロイドポリニューロパチーは成人期に末梢神経、自律神経、心、腎、消化管などにアミロイド沈着をきたす常染色体優性遺伝性疾患である。家族性アミロイドポリニューロパチー（FAP）とは遺伝的に変異をおこしたトランスサイレチン（異型TTR：ATTR）TTR型FAPはポルトガルのAndradeにより末梢神経障害を主体とした家族性の全身性アミロイドーシスとして報告された。1983年にTawaraらにより最も多いTTR変異である30番目のバリンがメチオニンに変異したタイプ（Val30Met）が報告された。TTRは127個のアミノ酸からなる蛋白質で100を超える遺伝子異常が報告されており、一部を除きそのほとんどがFAPを引き起こすことが明らかになっている。FAPは遺伝性ニューロパチーの中では末梢神経の症状は一般に自律神経、感覚神経、運動神経の順で症状が出現することが多いとされている。アミロイド沈着により小径無髄線維から大径有髄線維の順に障害が進行するためと考えられている。感覚障害は通常末梢から上行し、左右対称な手袋靴下状分布を示す。感覚障害は温痛覚障害が優位で位置覚、触覚、振動覚の障害は軽く解離性感覚障害をしめす。上肢の症状は手根管症候群によるものが多い。筋萎縮、筋力低下などの運動神経障害は通常感覚障害より2〜3年遅れて出現し、末梢優位に下肢から上肢へ進行する。進行例では舌の萎縮や線維束攣縮がみられる。異型TTRは肝臓以外に網膜からも産生されており硝子体混濁や緑内障がおこる。 アミロイド線維は、タンパク質が間違って折りたたみ、凝集することによってできた不溶性の線維である。 アミロイド線維は20 種類以上の病気の原因と考えられている。 AAアミロイドーシスの予後は診断時期にも左右されるが一般に不良である。関節リウマチに合併したAAアミロイドーシスにおいては診断後の生存期間は4〜5年とされている。死因として多いのは感染症 アミロイド苔癬、結節性アミロイドーシス、斑状アミロイドーシスの3つに分類される。アミロイド苔癬はアミロイド原線維は皮膚のケラチンであり下腿に斑状の非常にそう痒のある紅褐色調の丘疹を呈する。結節性アミロイドーシスのアミロイド原線維は単クローン性免疫グロブリンであり四肢、顔面または体幹に単発ないし多発性の平滑な、結節性病変を呈する。紫斑の有無は問わない。斑状アミロイドーシスのアミロイド原線維は皮膚のケラチンであり上背部に好発し、そう痒を伴う。灰色褐色、網様の黄斑病変で、しばしば特徴的なさざなみ型のパターンを呈する。 英：amyloidosis　独：Amyloidose　仏：amylose、amyloïdose

　特定の臓器に限局して沈着を認める場合は限局性アミロイドーシスとなる。臓器に応じて分類され、脳アミロイドーシス　また　その他の限局性アミロイドーシスとしては、内分泌アミロイドーシスのアミロイドタンパク質としては　各アミロイドタンパク質には一定の共通したアミノ酸配列や構造は見られないが、アミロイド線維になると共通して　アミロイド線維形成過程では、多くの場合正常なフォールディングをうけているアミロイドタンパク質が何らかの理由で一旦部分変性し、会合することが必要である。また線維形成過程はその鋳型となるシード（種、核）の形成を契機として急速に進んでいくことが示されている　このようなシード依存性伸長反応モデルは、　最近ではアミロイドを形成しうるアミロイドタンパク質がいずれもプリオン様の伝播能力を示す可能性が推測されている　糞便を介したアミロイドーシス伝播は、野生動物におけるプリオン病（　このようなタンパク質凝集物の細胞間伝播という概念は必ずしもアミロイドの形成には依存しておらず、凝集して線維を形成するタンパク質に普遍的に観察される可能性があり、最近では様々な神経変性疾患において細胞内に蓄積するタンパク質（　一方、アルツハイマー病患者脳から得られたAβ線維の構造解析がなされ（図4）、　アミロイド線維が発揮する細胞障害および毒性はアミロイドーシスにおける臓器不全の基本的病態と言える。アミロイド沈着後に生じる疾患プロセスを抑制する治療薬の開発のためにも、その理解は必須である。しかしアミロイドタンパク質のどのような構造、分子状態が毒性を発揮するのかについては未だ明確ではない。近年ではAβとFAD変異がもたらす分子病態の解析から、アミロイド線維そのものではなく、その中間体となるオリゴマー　このアミロイドタンパク質の凝集物がどのように細胞傷害を惹起しているか、という点については、 異型TTRは90%以上肝臓で産生されるため肝移植治療は発症早期に行えばニューロパチーや臓器障害の進行を抑える有効な手段と考えられている。しかし眼に沈着するアミロイドは抑制できず眼症は移植後も進行する。TTRがアミロイドを形成するためには四量体から単量体への解離と単量体への変性が必要である。心室へ大量にアミロイド沈着を生じて臨床的に難治性の不整脈と心不全をきたす病態は老人性心アミロイドーシス（senile cardiac amyloidosis）とよばれ、欧米では以前から高齢者の心疾患の重要な原因として位置づけられていた。老人性心アミロイドーシスは長年、心臓に限局したアミロイドーシスと考えられていた。しかし1980年代に本疾患のアミロイド構成蛋白がTTRと判明し全身性アミロイドーシスと判明した。そして心臓以外にも肺、腎臓、全身の小血管にアミロイドが分布することが明らかになった。また1990年代にはアミロイド構成蛋白が変異TTRではなく野生型TTRであることが判明した。従来、老人性アミロイドーシスと呼ばれていた病態においては心臓以外の複数の全身臓器がアミロイド沈着で侵されること、血清中にアミロイド前駆蛋白が存在することから全身性アミロイドーシスの基準を満たし本疾患は老人性全身性アミロイドーシスと呼ぶようになった。剖検例では本例は25〜28%以上、90歳以上で37%も認められる。臨床症状には主体は心症状と手根管症候群である。前者の初発症状は心房細動であり、ついで進行性の心不全を呈する。心房細動に起因する脳塞栓を併発することがある。手根管症候群は両側性であり心不全の出現に数年先行することが多い。 FAPは様々なトランスサイレチン変異による異なった病像があるがその主体は末梢神経障害、自律神経障害、心、腎、消化管、眼の症状にまとめられる。確定診断には生検組織のコンゴーレッド染色、抗TTR抗体を用いた免疫染色などの組織診断および血清診断や遺伝子診断を用いて行う。 　アミロイドタンパク質が血中に存在する場合は全身性アミロイドーシスとなる　アミロイドタンパク質としては、モノクローナル　遺伝子変異によって生じる全身性アミロイドーシスとして、　通常トランスサイレチンは四量体を形成しているが、遺伝子変異によって生じるアミノ酸置換によって不安定な単量体へ解離しやすくなり、なんらかの機序で重合して線維化すると考えられている。体内のトランスサイレチンは主として肝臓で産生されるが、肝実質にアミロイドは沈着しない。このためFAP患者の肝臓を移植により正常肝に換えることでアミロイドタンパク質である変異トランスサイレチンの消失が期待され、移植後多くの症例でFAPの臨床進行が停止するか、遅延することが確認されている。また2013年には、トランスサイレチンの四量体の解離及び変性を抑制することでアミロイド形成を阻害し、　トランスサイレチンが全身性に蓄積する疾患として、老人性全身性アミロイドーシスも知られている。この疾患では心室へ大量にアミロイド沈着を生じ難治性の不整脈と心不全をきたし、老年期心疾患の重要なものの一つである。高齢者の心臓へのアミロイド沈着は80歳以上の剖検例では25～28％の頻度でみられ、心房細動から最終的には心不全に陥る。確定診断としてはトランスサイレチン遺伝子に変異はなく、野生型トランスサイレチンの蓄積が見られることが挙げられる。 アミロイド（Amyloid）はヘマトキシリン・エオジン染色でみるとエオジンで淡いピンク色に染まる無構造の細胞外沈着物である。コンゴーレッド染色で赤橙色に染まり偏光顕微鏡で緑色偏光を呈し、電顕では8〜15nmの繊維構造を呈する物質として定義される。 アミロイドβ前駆体タンパク質（app）は多くの機能を持つ複雑なタンパク質である。 APPは身体中のあらゆる細胞の表面で見られる。 多くの膜結合タンパク質と同様に、柔軟な結合部分でつながれた数個のドメインで構成されおり、そのことがそのままの形で研究するのを難しくしている。 　　アミロイドamyloidはコンゴーレッド染色でオレンジ色に染まり（図1）、偏光顕微鏡で緑色偏光を呈し、電子顕微鏡観察下では7～15nmの繊維構造を呈する物質として定義される。アミロイドが、組織間隙に沈着する疾患を総称してアミロイドーシス amyloidosisと呼ぶ　沈着するアミロイドタンパク質の種類や臓器によって特徴が見られ（表1、2）、特に大きく全身性アミロイドーシスと限局性アミロイドーシスに分類されている。 った種類がありますが、折りたたみに異常のあるタンパク質 はすべて、アミロイド（でんぷん様のという意味）と呼ばれ る、人体が分解しにくい特定の形状をしています。この異常 な折りたたみにより、アミロイドタンパク質が結合して、体 腎不全でが報告されており死因の40〜60%は腎不全に関連したものである。治療の方法としては原理的にはSAAの産出抑制、アミロイド沈着阻害、沈着アミロイドの溶出、臓器障害に対する対症療法が考えられる。沈着アミロイドの溶出に有効な薬物は2010年現在存在せず、SAAの産出抑制が最も有効である。とくに関節リウマチ患者においては炎症を完全にコントロールしSAAを正常範囲に保つことで予後の改善が期待される。AAアミロイドーシスに対するTNF阻害療法やIL-6阻害療法の有効性が報告されている。特にIL-6阻害療法の効果が高く今後AAアミロイドーシスの治療の主流になると考えられている。 20種類以上のアミロイドーシスが知られている2）。 カッコ内は原因となる前駆体タンパク質であり，それ らの多くは生命機能を支える重要なタンパク質であ る。従来，細胞外にアミロイド線維沈着を起 … 肺、咽頭、消化管、膀胱、尿管などに限局性で結節性のアミロイド沈着を認める部位がありアミロイドはALである。アミロイド沈着部位にモノクローナルな形質細胞浸潤を認める場合があるが、全身性ALアミロイドーシスと異なり血中にはM蛋白は認められない。 一般採血検査では特異的所見はない。異型TTRは主として肝臓から産生されるが肝実質にアミロイド沈着はほとんどなく、肝機能障害はみられない。CVRRは低下し、サーモグラフィーでは上肢皮膚温の低下が認められる。神経伝導速度検査では早期から腓腹神経の感覚神経活動電位の低下、消失がみられ時間とともに下肢のF波の異常、複合活動電位の低下、消失も生じ軸索変性型感覚運動多発根神経炎の所見を呈する。心エコーでは心室中隔の肥厚、granular sparkling sign、輝度の上昇などアミロイド心筋症の所見が検出される。MIBGシンチではH/M比の低下が認められる。発症早期の腓腹神経生検ではアミロイドは血管周囲と神経周膜の一部に微量付着していることが多い。HE染色のみでは判定は不能でありコンゴーレッド染色、偏光顕微鏡による観察が不可欠である。末梢神経の生検のトルイチジンブルー染色では無髄神経の脱落に加えて高度な小径有髄線維の減少と大経有髄線維の減少がみられる。

原因のタンパク質の種類やアミロイドの沈着する臓器は病気によって異なります。これらの病気のうち、心臓にアミロイドが蓄積し、心臓の機能が障害された状態を「心アミロイドーシス」といいます。 そこからアミロイドβとタウタンパク質は約15年かけて脳神経細胞を死滅させながら蓄積を続け、やがて認知症を発症させます。 発症まではアミロイドβの蓄積から約25年といわれており、70歳で認知症が発症すると考えると、認知症予防は45歳から必要ということになるのです。 アミロイドーシスは繊維構造をもつ不溶性蛋白であるアミロイドが、臓器に沈着し機能障害をおこす疾患の総称（疾患群）として定義される。全身諸臓器にアミロイドが沈着する全身性アミロイドーシスと、ある臓器に限局した沈着をしめす限局性アミロイドーシスに大別され、さらにアミロイド前駆蛋白に対応する臨床病型に分類される。アミロイド前駆蛋白が特定組織に限局すると限局性アミロイドーシスとなり、血液中に存在すると全身に分布するため全身性アミロイドーシスとなる。全身性アミロイドーシスもアミロイドの組織親和性により様々な沈着パターンを呈する。 アミロイドの定義.

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